Mekanisme Molekular β-catenin, PPAR γ, TZD dan korelasinya pada penyakit Diabetes Tipe 2

Sabtu kemarin saya dan mas Sarmoko naik Gunung Atago di Kyoto (Gunung tertinggi di Kyoto), saya dan mas Moko berbincang banyak tentang riset. Entah bagaimana ceritanya mas Moko bertanya kepada saya mengenai degradasi β-catenin dan hubungannya terhadap PPAR, saya lupa tentang kompleks GSK3, APC dan Axin ini, meskipun tema ini bukan topik penelitian saya, tapi setalah saya kepoin mungkin ada baiknya juga kalo saya tulis di sini beserta penjelasan sederhananya (Mungkin bisa diperbaiki bila ada kesalahpahaman konten, bisa hubungi saya langsung)

Peroxisome proliferator-activated receptors alpha, delta and gamma (atau biasa disingkat PPARs α, δ, γ) adalah faktor transkipsi inti yang mengontrol ekspresi gen dan metobolisme energi di dalam tubuh. PPAR γ meregulasi homeostatis asam lemak dan glukosa tubuh, serta terbukti berperan dalam mengendalikan sensitivitas insulin tubuh dan dilaporkan juga berperan dalam proses inflamasi.

PPAR γ dapat berinteraksi secara langsung pada β-catenin yang dapat mengatur signaling Wnt. β-catenin berperan sebagai co-activator ekspresi gen LEF/TCF yang menempel pada DNA. 

Pada kondisi terstimulasi, β-catenin terakumulasi di sitoplasma dan masuk ke inti sel menginduksi transkripsi gen dari Wnt-response. Sementara itu, PPAR γ  menghambat transkripsi gen Wnt-response dengan mengaktivasi degradasi β-catenin di sitoplasma, sehingga β-catenin tidak masuk ke dalam inti sel karena jumlah di sitoplasmanya jelas berkurang karena didegradasi ama proteosome. Selain itu, PPAR γ juga menghambat fungsi β-catenin di dalam inti sel yang seharusnya meregulasi dengan menempel pada LEF/TCF. 

Beberapa agonist PPAR γ seperti obat golongan thiazolidinediones meningkatkan penghambatan tersebut (penghambatan β-catenin yang disebabin ama PPAR γ), sehingga penghambatan ini menekan Wnt/β-catenin signaling yang akhirnya menyebabkan penekanan proses osteogenesis dan malahan menginduksi proses adipogenesis. 

Induksi proses adiopogenesis sendiri akan menurunkan kebutuhan tubuh terhadap sekresi insulin. So, obat ini (TZDs) digunakan sebagai obat diabetes tipe dua. Begitu cerita singkatnya.